Preisgekrönter Meilenstein in der Behandlung von Kindern mit genetisch bedingter Herzschwäche

Regulierung der Calciumaufnahme in Herzmuskelzellen könnte viel-versprechende Therapie für Behandlung des Barth-Syndroms sein

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Gruppenbild der Gewinner beim Winter Meeting der Heart Failure Association (HFA). Foto: ©Heart Failure Association (HFA)

Eine Herzschwäche ist oft genetisch bedingt und erfordert bei vielen Betroffenen eine Herztransplantation. Das Barth-Syndrom ist eine der Erbkrankheiten, die zu dieser krankhaften Veränderung des Herzmuskels führt. Es betrifft nur Jungen und tritt schon im frühen Kindesalter auf.

Einen wichtigen neuen Einblick in den Krankheitsmechanismus hat jetzt das Forschungsteam um Prof. Dr. Christoph Maack entdeckt. Die durch den Gendefekt beeinträch-tige Energiegewinnung der Herzmuskelzellen hängt mit dem Calciumhaushalt zusammen, wie die Forscher vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) jetzt herausgefunden haben. Für die Vorstellung der ersten Forschungsergebnisse wurde der Doktorand Edoardo Bertero jetzt beim Winter Meeting der Heart Failure Association der ESC (European Society of Cardiology) in der Schweiz mit dem Young Investigator Award ausgezeichnet.

Frühere Arbeiten deuteten bereits darauf hin, dass eine Störung der Atmungskette in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, bei den Patienten mit Barth-Syndrom die Entwicklung der Herzschwäche zur Folge hat. Denn das Barth-Syndrom geht auf einen Defekt des Tafazzin-Gens zurück. Dieser Gen-Defekt beeinträchtigt die Produktion von Cardiolipin, einem wichtigen Bestandteil der Mitochondrienmembran.

Ein Mangel an Cardiolipin stört nach bisherigen Erkenntnissen die Aneinanderreihung der Atmungskette in der Mitochondrienmembran, wodurch weniger Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat) produziert wird. Gleichzeitig gleiten Elektronen ab und produzieren gefährliche Sauerstoffradikale. Der Energiemangel und der „oxidative Stress“ beeinträch-tigen die Herzfunktion.

Calciumdefekt = weniger Energie + mehr Sauerstoffradikale
Da ein wichtiger Prozess an der Mitochondrienmembran auch der Transport von Calcium über Kanäle ist, nahm die Arbeitsgruppe um Christoph Maack vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) das Zusammenspiel zwischen den Calciumspeichern der Zellen und den Mitochondrien genauer unter die Lupe. Denn sowohl die Energie-Produktion als auch die Entgiftung von Sauerstoffradikalen ist auf die Aufnahme von Calcium angewiesen.

Und tatsächlich: In Untersuchungen von Mäusen, die einen vergleichbaren Defekt des Tafazzin-Gens hatten wie Patienten mit Barth-Syndrom, stellte sich heraus, dass den Defekten in der Atmungskette eine frühe und deutliche Beeinträchtigung der Calciumaufnahme in Mitochondrien vorausgeht. „Die fehlende Calciumaufnahme beeinträchtigt die notwendige Aktivierung des Citratzyklus, welcher Elektronen für die ATP Herstellung an der Atmungskette, aber auch für die Entgiftung von Sauerstoffradikalen herstellt. Hierdurch kann die defekte mitochondriale Calciumaufnahme sowohl das Energiedefizit als auch den oxidativen Stress erklären, die bei der Erkrankung typischerweise beobachtet werden“, erklärt Christoph Maack.

Herzschwäche ist dominantes Merkmal des Barth-Syndroms
Edoardo Bertero fügt hinzu: „Interessant war bei den Arbeiten, dass wir diesen Calciumdefekt ausschließlich in den Mitochondrien der Herzmuskelzellen, aber nicht in den Mitochondrien der Skelettmuskeln oder des Gehirns beobachtet haben“, erklärt Edoardo Bertero vom DZHI. „Dies könnte erklären, warum die Herzschwäche ein dominantes Merkmal des Barth-Syndroms ist. Da dieser Befund auch in Stammzellen von Patienten mit Barth Syndrom bestätigt wurde, glauben wir, dass dieser neue und weitreichende Befund auch für den Menschen gilt. Daher könnte die Regulierung der gestörten Calciumaufnahme ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung dieser Krankheit sein.“

DZHI untersucht auf Mitochondrien abzielende Therapie-Ansätze
Ein mögliches Therapiekonzept sind Medikamente, die in Mitochondrien aufgenommen werden und dort den oxidativen Stress verringern. „Eines dieser Medikamente ist derzeit bereits in klinischer Erprobung bei Herzschwäche und bindet an Cardiolipin, dem Membranbestandteil, der beim Barth Syndrom verändert ist“, berichtet Christoph Maack. „Es ist derzeit aber noch unklar, ob dieses Medikament bei der Erkrankung wirksam ist. Diesen und andere auf Mitochondrien abzielende Therapieansätze wollen wir in den nächsten Jahren am DZHI genauer untersuchen.“

Von der Deutschen Herzstiftung gefördert
Das Forschungsprojekt zum Barth Syndrom wurde bereits im Jahr 2014 mit der Margret Elisabeth Strauß-Projektförderung der Deutschen Herz-stiftung mit 91.000 Euro unterstützt. Die Projektförderung hat die Weiterentwicklung der Behandlungsmethoden auf dem Gebiet der Herzschwäche und insbesondere der Dilatativen Kardiomyopathie, einer oft genetisch bedingten Herzschwäche zum Ziel. Das Forscherteam von Christoph Maack war zu Beginn des Projekts noch am Universitätsklinikum des Saarlandes in Homburg tätig. Seit August 2017 leitet Maack das Department Translationale Forschung am DZHI und fungiert zudem als Sprecher des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums.

Auszeichnung durch Young Investigator Award
Ein wichtiger Aspekt der Forschungsarbeiten war, dass mehrere Experten aus unterschiedlichen Bereichen zu der Entdeckung beigetragen haben. „Dieser Preis stellt die Anerkennung jahrelanger Teamarbeit dar“, kommentiert Edoardo Bertero die Auszeichnung mit dem Young Investigator Award beim Winter Meeting der Heart Failure Association.

„Erfolgreiche Forschung wird einzig und allein dadurch erreicht, dass man als Gruppe seine Bemühungen koordiniert und seine Ideen austauscht. Am wichtigsten ist, dass wissenschaftliches Denken keine immanente Haltung ist, sondern eine erworbene Fähigkeit, die kontinuierlichen Fleiß und Bildung erfordert. Dafür möchte ich mich bei allen Kollegen und vor allem bei Professor Christoph Maack herzlich bedanken.“

Das traditionelle Winter Meeting der Heart Failure Association (HFA) in der Schweiz hat sich seit seiner ersten Ausrichtung im Jahr 1983 mittlerweile zum wohl besten europäischen Grundlagen-Kongress zur Herzschwäche entwickelt. Die auf dem Kongress von weltweit führenden Wissenschaftlern vorgestellte Forschung ist eine einzigartige Kombinati-on aus Grundlagenforschung und klinischer Forschung, die darauf abzielt, die Mechanismen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Angriff zu nehmen und in durchführbare therapeutische Strategien umzusetzen.

Über das DZHI 
Das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz ist ein integriertes For-schungs- und Behandlungszentrum unter dem Dach von Universitätskli-nikum und Universität Würzburg und wird seit dem Jahr 2010 vom Bun-desministerium für Bildung und Forschung gefördert. Ziel ist es, effektive Strategien für Prävention und Therapie der Herzinsuffizienz zu entwi-ckeln und die Erkrankung grundlegend zu erforschen. Das Zentrum ver-eint dazu Grundlagen-, Versorgungs- und klinische Forschung in einem bundesweit einmalig multidisziplinären, translationalen Ansatz.
www.dzhi.de

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